‘‘Kendi Alanımızda Benzersiz Bir Konum Elde Etmeyi Hedefliyoruz’’
Prof. Dr. Derya Unutmaz
Connecticut Üniversitesi Tıp Fakültesi
Jackson Laboratuvarı
Tıbbın Ustaları okuyucularına biraz kendinizden bahsedebilir misiniz?
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi mezunuyum. Mezun olur olmaz 1991 yılında İsviçre’ye gittim. Üniversite sırasında immünolojiye gönül vermiştim. Tevfik Atakoğlu ve Müjdat Başaran gibi çok değerli hocalarımız vardı; onlar bana immünolojiyi sevdirdiler diyebilirim. O sayede Novartis şirketinde İsviçre’de eğitim aldım. Daha sonra Novartis İtalya’da bir aşı enstitüsünü satın aldı. Ben de oraya geçtim, 3 yıl orada çalıştım. Ardından New York Üniversitesi Tıp Fakültesi’ne co-staff olarak eğitim almak üzere gittim, 3 yıl da oradaydım. Daha sonra da kendi laboratuarımı kurdum. Vanderbilt Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde görev aldıktan 5 yıl sonra ise tekrar New York Üniversitesi Tıp Fakültesi’ne profesör olarak geri döndüm, 8-9 yıl oradaydım. Son 7 yıldır da Connetticut eyaletinde Jackson Laboratuarı’nın kurduğu yeni bir enstitüye geldim. Buradaki amacımız insan sağlığına yönelik daha çok transnasyonel dediğimiz çalışmalar yapabilmek. Aynı zamanda Connecticut Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde de bir pozisyonum var. Üniversiteden mezun olduğumdan beri tamamen bağışıklık sistemi üzerine çalışıyorum diyebilirim.
Bağışıklık sistemi çok geniş bir konu. Vücudumuzun ordusu ve koruyucusu, ama bazen de en büyük düşmanı olabiliyor. Bunun için T hücresi dediğimiz özel bir generalleri ve askerleri diyebileceğimiz bir grup üzerine çalışıyorum. HIVAIDS üzerine uzun yıllar çalıştık. Daha sonra kronik hastalıklar, COVID-19 sürecinde de tabii COVID-19 ile ilgili çalışmalar yaptık. En son olarak da kanser üzerine çalışmalar yapıyoruz.
Öncelikle bağışıklık sistemi nasıl çalışır?
30 yıldır üzerinde çalışıyoruz ama tam olarak nasıl çalıştığını anlayabilmiş değiliz. Tabii ki şu anki bilgimiz çok çok ileri düzeyde, moleküler düzeye girmeye başladık. Dediğim gibi bağışıklık sistemini bir ordu gibi düşünürsek çok fazla kompenatları var. Deniz kuvvetleri var, kara kuvvetleri var, hava kuvvetleri var, gerçekten içinde bölümleri var. Onu regüle eden komuta merkezleri var. Detaylı baktığınız zaman oldukça kompleks ve bütün vücudumuzun her yerinde var olan bir sistem. Yani örneğin, kalp dediğimiz zaman kalbimiz sadece kalp yerinde ya da böbreğimizdeki dokular sadece böbreğimizde. Ama bağışıklık sistemi her tarafa gidip oraları tarayan, devamlı olarak vücudumuza yeni bir düşman giriyor mu girmiyor mu diye kontrol eden bir sistem. Hatta vücudumuzda yaşayan trilyonlarca bakteri ve virüsler var, onlarla da devamlı bir barış anlaşması yapması gerekiyor. Örneğin, yediğimiz yiyeceklerle modüle ettiğimiz bütün hastalıklara ve sağlığımıza etkisi olan bağırsaklarımızda bize çok faydalı olan bakteriler var. Tabii aralarında kötü olan bakteriler de var, bunlar fırsat bekliyorlar. Yine aynı şekilde virüsler de var. Orada da bağışıklık sisteminin çok fazla onlara saldırmaması lazım. Aynı zamanda tehlikeli bir sistem. Çok sevdiğim bir filmin başlığından örnek vereyim. Eskilerden ‘’İyi Kötü ve Çirkin’’ diye bir film var. Aynen o şekilde; bağışıklığın çok iyi tarafları var, hayatımızı sürdürmek için gerekli, ama gerçekten kontrol edilmezse kötü tatarları da var. Örneğin, COVID-19 sürecinde bağışıklığın aşırı cevabından dolayı insanlar hayatını kaybetti hatta bazı durumlarda bağışıklığı bastırıcı ilaçlar verildi. Çirkin tarafı da bizim şu anda aslında çok hissetmediğimiz yavaş yavaş kronik hastalıklara doğru götüren enflamasyon. İçimizde sanki iltihap varmış gibi kronikleşen bir durum, bağışıklık sistemi içeride bir tehdit var zannediyor. Bunu biz hissetmiyoruz. Kalp hastalığından tutun da alzheimera kadar birçok hastalıklara sebebiyet verebiliyor. Kansere sebebiyet verebiliyor. Bu sebeple bağışıklık sistemini çok iyi kontrol edilmesi gereken kritik bir sistem olarak özetleyebiliriz.
Röportajımızın başında bağışıklık sisteminin kullanıldığı tedavilerin olduğuna değindiniz. Bağışıklık sistemi tedavisi hangi hastalıkların tedavisinde kullanılıyor?
İlginç olarak şu anda bağışıklık sistemiyle ilgili kullanılan en yoğun ilaçlar bağışıklık sistemini bastırmaya yani susturmaya yönelik ilaçlar. Bunların en başında da steroid geliyor. Yani steroid aslında çok çeşitli hastalıklarda kullanılıyor çünkü bağışıklık sistemini biraz susturmanız lazım. Fakat son yıllarda bağışıklık sisteminin bu gücünü kullanmak, bu gücü belli hastalıklara yönelik arttırmak amacıyla ilaçlar çıkmaya başladı. Bunların en başında da kanser geliyor. Kanser tabii ki bağışıklık sisteminin tam yok edebileceği bir hastalık fakat kanserde şöyle bir sorun var. Kanser hücreleri bizin normal hücrelerimizin yapısına çok benziyor. Yani çok küçük farklılıklar var. Bağışıklık sistemi de kendi hücrelerimize saldırmamak üzerine eğitiliyor zaten saldırdığı zaman otoimmün hastalıklar oluyor. Bu bakımdan bunu sağlayabilmek için bağışıklık sisteminin bazı frenleri var, o frenleri önleyici ilaçlar geliştirildi. İmmünoterapi dediğimiz bağışıklık tedavisi için ilaçlar. Bizim de yaptığımız çalışmalar o yönde, bunlar bazı kanser türlerinde çok etkili oluyorlar. Bunun gibi başka hastalıklara yönelik ilaçlar da yavaş yavaş çıkmaya başladı. Çoğunluğu bağışıklık sistemini kontrol etmeye yönelik. Şöyle bir ilacımız yok henüz, biz bağışıklığımızı çok iyi hale nasıl getirebiliriz; örneğin, COVID-19 virüsüyle karşılaştığımız zaman nasıl kuvvetli tutabiliriz. Bunu şu anda aşılarla sağlayabiliriz. Aşılar bir yandan bağışıklık sistemini güçlendirici ve eğitici bir durum. Ama o dengeyi çok iyi sağlamak lazım. Az önce siz bahsettiniz bakterilerden, bakteriler gerçekten vücudumuzda yaşayan çok önemli organizmalar. Onların ürettiği metabolik dediğimiz küçük moleküllerin bağışıklık sistemine müthiş bir etkisi var. Ya çok fazla aktif hale getirebilirler ya da az aktif hale getirebilirler. Bu bakımdan yediğimiz yiyeceklerin ve çevresel faktörlerin bağışıklık sistemimize etkisi çok büyük. Çünkü onlar bakterilere etki ediyor, bakteriler de bağışıklık sistemine etki ediyor. Bu şekilde bir denge var, bu dengeyi çok iyi tutmak lazım.
Bağışıklık sisteminin tedavilerinden bahsederken sentetik biyolojiyi de çok fazla duymaya başladık. Bunu sanırım en iyi sizden dinleyebiliriz. Kısaca anlatır mısınız?
Sentetik biyoloji nedir öncelikle ondan bahsedeyim. Aslında bizim 15 yıldır üzerinde çalıştığımız ve geleceğin teknolojisi diye gördüğümüz bir dal, şu sıralarda da gerçekten büyük bir patlama yapıyor. Nedir sentetik biyoloji? Biyolojimiz belli parçalardan oluşuyor. DNA’mız var, bu DNA bir program ve bu programın ürettiği proteinler var. Bu proteinler sayesinde hücreler, dokular ve organlar oluşuyor. Teknoloji öyle bir noktaya geldi ki artık biz bu proteinleri, bu kodu dışarıda hazırlayabiliyoruz. Yani bilgisayara oturuyorsunuz ve diyorsunuz ki şöyle bir protein var ama ben bunu şu şekilde biraz değiştirirsem daha iyi bir versiyonunu yapabilirim. Biyolojiden daha iyisini yapabilirim diyorsunuz. Ya da bazı kişilerde bu çok fazla çalışıyor, bunun gücünü birazcık azaltayım ya da artırayım diyorsunuz. Onun dışında, yeni moleküller üretmeye başlıyorsunuz. Dediğim gibi bunun potansiyeli sonsuz gibi. Biyolojide neredeyse yapamayacağımız bir şey yok. Kodu anladığınız zaman gerçekten inanılmaz yeni molekül ve proteinler üreterek belki yaşlanmayı geri çevirmeye başlayacağız. Çünkü vücudumuzun bir programı, yaş ilerledikçe hücreler artık emekliye ayrılıyorlar, kendilerini yenilemeyi bırakıyorlar. Sentetik biyoloji sayesinde hücreleri programlayarak onların yenilenmesini sağlayabileceğiz ki bunu laboratuvar düzeyinde yapabiliyoruz şu anda aslında. Sadece insanlara uygulanmasına biraz zaman var. Sentetik biyolojinin insan sağlığı dışında da çok büyük etkileri var. Örneğin, hava kirliliğinden bahsediyoruz. Bu hava kirliliğinden oluşan karbondioksiti veya diğer toksinleri emebilecek bitkileri ve bakterileri sentetik biyoloji vasıtasıyla üretebiliyorsunuz. Biofuel dediğimiz biyolojik gazlar üretebiliyorsunuz. Mesela, denizi temizleyici (plastikleri vs. yiyen) bakteriler üretildi.
Hayatımızı çok önemli şekilde değiştirecek bir teknoloji diyebiliriz. Sentetik biyoloji sağlık alanında geleceğimizi nasıl şekillendirecek? Mutlaka pozitif etkilerinin yanı sıra negatif etkileri de olacaktır.
Her teknoloji gibi maalesef insanlar bunu iyiye de kötüye de kullanacaklar. Önce iyi taraflarından bahsedeyim. Biyolojik sistemler uzun sürede evrimsel olarak gelişen sistemler ama kendisini geriye döndüremiyor. Şöyle düşünün bir bilgisayar programı yazıyorsunuz, üzerine başka bir program yazıyorsunuz, onun üzerine başka bir program yazıyorsunuz. Yani sıfırdan başlamıyorsunuz. Bir milyar yıl önce bulunmuş bir protein hala devam ediyor. Ama artık onun görevi çok çok değişmiş. Bu bakımdan buna Legacy sistem diyoruz bazen iyi çalışmıyor. Yani tamamen o evrimsel düzeye göre gelişmiş bir sistem. Örneğin, bağışıklık sistemine baktığınız zaman iyi bir mühendis bunu bu şekilde tasarlamazdı diye düşünüyorum. Gerçekten bize müthiş geliyor ama bunu biraz daha basitleştirebiliriz. Daha koruyucu ve daha güvenli hale getirebiliriz. Hatta uzun yıllar önce bir makale yazmıştım. İmmunity system 2.0 yani bağışıklık sistemi 2.0. Biz bunu mühendislik yoluyla nasıl güncelleyebiliriz. Bunu tabii ki tüm insana da güncelleyebilirsiniz, yani İnsan 2.0 da diyebiliriz. Birçok özelliklerimizi sadece sağlığımızı korumak için değil, başka özelliklerimizi de arttırmamız söz konusu. Örneğin, şu an da biz gözlük takıyoruz. Çünkü gözümüzdeki hücreler eskimiş iyi çalışmıyor. Bunu düzeltebiliriz hatta ötesine gidebiliriz. Mesela baykuş gibi bakabiliriz veya köpeklerin koku duygusuna ulaşabiliriz. Zekamızı ve hafızamızı çok daha yükseklere çıkarabiliriz. İnsanda veya hayvanlarda var olan varyasyonları kendimize katmamız mümkün olacak. Tabii bu hem ütopik hem distopik bir durumda oluşturabilir kötü ellerde. O bakımdan çok iyi düşünülerek yapılması lazım. Örneğin, embriyolar üzerinde yapılmasını ben etik olarak doğru bulmuyorum. Yeni doğacak çocuklar üzerinde ne olacağını bilemiyorsunuz. Tabii, bunlar maalesef belli yerlerde ve belli sürelerde bilim kurgu filmlerinde izlediğimiz gibi yapılabilecek. Ama şöyle durumlarda olacak, biraz önce virüslerden bahsettim. Örneğin, bu sentetik biyolojiyi kullanarak bir yerlerde yepyeni bir virüs çıkarabilirler. Yani şu anda COVID-19 virüsünden daha kötü daha bulaşıcı daha öldürücü bir virüsü yapmak mümkün aslında. Bu teknolojiyle bu durum daha da mümkün olacak. Bunları regüle etmemiz lazım tabii ne kadar yapabiliriz bilmiyorum. Kötü niyetli insanların ve ülkelerin elinde çok büyük bir tehdit oluşturacak.
COVID-19’da da kullanıldığını belirttiniz. COVID-19 sürecindeki tedavide nasıl bir gelişme oldu?
SARSCOV2 dediğimiz COVID-19 virüsünün çok önemli bir özelliği var. Bu bizi bile çok şaşırtan bir özellik. O da çok hızlı bir şekilde mutasyon geçirmesi ve kendini devamlı bir şekilde geliştirmesi. İlk çıkan virüsle şu anki varyantlar arasında inanılmaz farklılıklar var. Bu farklılık kod düzeyinde çok küçük, virüsün bulaşıcılığı, yayılması ve antikorlardan, aşılardan kaçma olasılığı devamlı bir şekilde artıyor. Özellikle Omicron ile çok önemli bir tehdit haline geldi. Neyse ki aşılar hala ağır hastaları ve ölümleri önleyebiliyor ama enfeksiyonu önlemekte yetersiz kalıyor. Şu ana kadar yani geçen yıldan beri çok büyük tehdit oluşturacak bir varyant çıkmadı. Ama aşılardan ve şu an da çıkan ilaçlardan tamamen kaçabilecek bir varyant çıkma olasılığı küçük de olsa var. Biz dedik ki, ileride çıkabilecek varyantlara karşı nasıl bir tedavi geliştirebiliriz. Bunun için tam da konumuz olan sentetik biyolojiyi kullandık. Şöyle bir tasarım yaptık. Bir molekül düşünün, bu molekülün 2 tarafı var protein bu aslında. Proteinin bir tarafında virüsün hücrenin yüzeyine bağlandığı kilit var. Normal şartlarda bu virüsün yüzeyinde spike protein dediğimiz bir anahtar var. Hücrenin yüzeyinde de ACE2 denilen bir reseptör yani kilit var oraya bağlanması lazım, o kilidi açacak ve virüsün içine girecek. Virüste en çok olan mutasyonlar bu anahtar kısmında oluyor, bu anahtar çok kritik. Antikorlar, akıllı füzeler anahtara bağlanarak virüsün girmesini önlüyorlar. Oraları değiştiriyor ve hatta anahtarı öyle bir noktaya getiriyor ki mükemmel bağlanmaya başlıyor. Daha hızlı daha kolay açabiliyor. Bu şekilde kendini geliştirebiliyor. Biz de dedik ki bu kilidi eğer dışarıdan verirsek bu bir tuzak gibi olacak. Virüs mecburen oraya bağlanacak, hücre yerine o kilide bağlandığı için virüsü o şekilde nötralize etmeye başlayacağız. Virüs kendisini geliştirdikçe bu tuzak da daha iyi çalışmaya başlayacak. Bunu da test ettik. Orijinal virüse göre Omicronu daha iyi nötralize ediyor. Çünkü hepsi o kilide bağlanmak zorunda. Omicron daha iyi bağlandığı için daha çabuk nötralize ediliyor. Bir de işin ikinci kısmı bundan da kaçan virüsler oldu ve hücrenin içine girdiler. Hücrenin içine girdikten sonra T hücreleri gelip o hücreyi bularak yok etmesi lazım ki o hücrenin içerisinde çoğalan binlerce virüs başka hücrelere yayılmasın. T hücrelerin görevi de bu. Zaten o yüzden ağır hastalıklar önlenebiliyor. Onun için ikinci bir molekül var, T hücrelerine şu hücrenin içine virüs girmiştir sinyali veriyor. Aslında bir köprü görevi görüyor. O hücreleri hemen virüsle enfekte olmuş hücrelerin yanına çağırıyorlar. T hücreleri o virüsü tanıdıkları için ölüm öpücüğünü vererek virüsle enfekte olmuş hücreleri yok ediyorlar. Bu sayede virüsler yayılmıyor. Yani iki taraflı en azından laboratuvar düzeyinde çok etkili bir tedavi yöntemi, tek sorunu maliyeti oldukça yüksek. Biraz pahalı bir yöntem olması şu an için pratik olmayabilir. Şu anda yeterince aşılar ve bazı tedavi yöntemleri var. Ama biz bunu hazır duruma getiriyoruz ki eğer önümüzdeki yıllarda bir varyant çıkarsa hemen bu tedaviyi uygulayabilelim. Bir diğer önemli noktada şu; virüslere karşı ilk defa böyle bir konsept geliştirildi. Yani bu ileride çıkabilecek başka virüslere de hızlı bir şekilde uygulanabilecek. Ebola gibi çok tehlikeli virüsler yayılırsa onu çok hızlı bir şekilde durdurmanız lazım. Bu sentetik biyolojiyi kullanarak buna karşı tedaviler geliştirebiliriz. Onun için proof of concept dediğimiz çalışma oldu, o bakımdan heyecan verici biraz. Bu değerli bilgiler için çok teşekkür ederiz.
Eklemek istediğiniz ya da özellikle değinmek istediğiniz başka bir konu var mı?
Son olarak şundan da biraz bahsetmek istiyorum. En başta kanserden bahsettim. Son yaptığımız çalışmalar yine sentetik biyolojiyi kullanarak kanser hücrelerini T hücrelerine yani vücudun askerlerine tanıtmaya yönelik. Sentetik biyolojiyle hazırladığımız moleküller virüsle enfekte olmuş hücre yerine kanser hücresini tanıtmaya yönelik. Örneğin, meme kanserinin yüzeyinde bir molekül var başka hücrelerde yok. Ona yönelik bir antikor bir akıllı füze hazırladık ama bu T hücresi yüzeyinde oluyor. Onu bir şekilde kanser hücresine yöneltiyor ve ona ölüm öpücüğünü vermesini sağlıyor. Bence kanserde de bu sentetik biyoloji inanılmaz bir rol oynayacak.
Özlem Türeci ve Uğur Şahin’in yaptığı MRNA aşıları da sentetik biyoloji teknolojisidir. Bizim şu anda araştırma düzeyinde olan otoimmün hastalıklara yönelik çalışmamız var. Yine bağışıklık sitemini kontrol edici yani bağışıklık sisteminin içinde bürokratlar dediğimiz bir grup var. Bunlar çok fazla aşırıya kaçarlarsa o hücreleri durduruyorlar. Bunları güçlendirici bir yöntem üzerinde de çalışıyoruz.
Son olarak en başta söylediğim gibi bağışıklık sistemini çok iyi kontrol etmemiz lazım. Yani iyi, kötü ve çirkin kısımlarını. Onun için failsafe mekanizmaları diyebileceğimiz bazı programlar geliştiriyoruz. Yani diyelim ki bunlar kontrolden çıkmaya başladı, etrafa zarar veriyorlar bir molekül veya ilaç vererek susturabiliyoruz. Gerçekten biz bu çalışmaları yapmamıza rağmen bize bile bilim kurgu gibi geliyor. DNA’mızı da şu anda istediğimiz gibi değiştirebiliyoruz, programlayabiliyoruz. Geçenlerde Harvard’da bir yayın çıktı. Kör bir hayvanı sentetik biyoloji sayesinde %100 görme durumuna getirdiler. Bu bakımdan gerçekten çok heyecan verici çalışmalar yapıyoruz. Umarım insanlığa pozitif katkısı olur.
